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化合物庫篩選全攻略

更新時間:2026-08-03點擊次數(shù):42

新藥研發(fā)是一場漫長的探索之旅,從海量小分子化合物庫中挖掘具備有效活性的化合物,一直是藥物發(fā)現(xiàn)階段的核心難點。而高通量篩選(HTS) 作為標準化技術體系,可大幅提升篩選效率與精準度,成為新藥早期研發(fā)的核心工具。


高通量篩選:驅動新藥早期研發(fā)的核心技術。

新藥研發(fā)流程復雜、周期長、投入成本高,整體可劃分為早期藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床試驗及上市審批四大階段。其中早期藥物發(fā)現(xiàn)是決定項目走向的關鍵環(huán)節(jié),涵蓋疾病機制解析、靶點發(fā)現(xiàn)與驗證、活性化合物發(fā)掘等核心工作。

高通量篩選(HTS)正是該階段的核心技術。該技術依托自動化平臺,可一次性完成多種樣品的活性檢測,從大規(guī)?;衔飵熘锌焖僬鐒e出可用于后續(xù)結構優(yōu)化的先導化合物。

無論是基于重組蛋白的生化水平酶活篩選,還是更貼合生理環(huán)境的細胞表型篩選,HTS 均可高效適配,全面加速大規(guī)?;衔锏幕钚栽u價進程。

 

化合物庫選型:按需匹配,精準選擇。

面對品類豐富的化合物庫,可結合自身研究方向、實驗條件分類選擇,核心選型思路如下:

 

1 已明確研究靶點、信號通路或疾病方向

優(yōu)先選用靶向型實體化合物庫。例如:

按研究靶點匹配

ICL007

商品名稱:

磷酸酶抑制劑化合物庫(詢價/定制)

研究靶點:

蛋白酪氨酸磷酸酶 (PTPs)

絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶 (PPP家族)

靶點功能:

去磷酸化,反轉激酶信號,調控細胞增殖/分化/代謝

調控細胞周期、凋亡、自噬

ICL0076

商品名稱:

MAPK 抑制劑庫(詢價/定制)

研究靶點:

MAPK通路(三級激酶級聯(lián))

MAP3K(上游激酶,如RAF)

靶點功能:

調控細胞增殖、分化、應激、凋亡

啟動MAPK級聯(lián)

ICL0077

商品名稱:

趨化因子抑制劑庫(詢價/定制)

研究靶點:

趨化因子受體(GPCR超家族)

趨化因子本身(配體)

靶點功能:

介導免疫細胞趨化、遷移、活化

炎癥和免疫反應關鍵介質

ICL0078

商品名稱:

腎上腺-素能受體化合物庫(詢價/定制)

研究靶點:

腎上腺-素能受體(GPCR超家族)

靶點功能:

介導交感神經遞質效應

ICL0007

商品名稱:

酪氨酸激酶抑制劑庫(詢價)

研究靶點:

受體酪氨酸激酶 (RTKs)

非受體酪氨酸激酶 (NRTKs)

雙重靶向:RTK + 胞內激酶

靶點功能:

生長因子受體,調控增殖、存活、血管生成

免疫信號、細胞黏附、細胞骨架調控

多靶點抑制,克服耐藥

按信號通路匹配

ICL0038

商品名稱:

細胞骨架信號通路化合物庫(詢價/定制)

通路功能:

調控細胞形態(tài)、遷移、分裂、胞內運輸、收縮

ICL0044

商品名稱:

HIF-1信號通路化合物庫(詢價/定制)

通路功能:

細胞對低氧的適應反應,調控代謝、血管生成、存活

ICL0047

商品名稱:

JAK-STAT信號通路庫(詢價/定制)

通路功能:

細胞因子/生長因子信號轉導,調控免疫、炎癥、增殖、存活

ICL0050

商品名稱:

NF-κB信號通路庫(詢價/定制)

通路功能:

炎癥、免疫、細胞存活、抗凋亡的核心轉錄調控通路

ICL0054

商品名稱:

TGF-beta/Smad信號通路庫(詢價/定制)

通路功能:

調控細胞增殖、分化、凋亡、上皮-間充質轉化(EMT)、纖維化

ICL0068

商品名稱:

神經信號化合物庫(詢價/定制)

通路功能:

涵蓋神經遞質受體、離子通道、突觸可塑性、神經保護、神經退行性變

 

按疾病方向匹配

ICL0081

商品名稱:

抗前列腺癌化合物庫(詢價/定制)

疾病方向:

前列腺癌

病理機制關鍵:

AR信號軸、雄激素依賴/非依賴、神經內分泌分化、PARP、PSMA

ICL0080

商品名稱:

抗纖維化化合物庫(詢價/定制)

疾病方向:

纖維化疾病

病理機制關鍵:

成纖維細胞活化、ECM沉積、EMT、TGF-β/Smad、CTGF

ICL0079

商品名稱:

抗真菌庫(詢價/定制)

疾病方向:

真菌感染

病理機制關鍵:

真菌細胞壁/膜合成、真菌特異性酶、耐藥機制

ICL0062

商品名稱:

抗感染化合物庫(詢價/定制)

疾病方向:

細菌/病毒感染

病理機制關鍵:

細菌細胞壁/蛋白合成、病毒進入/復制、宿主免疫調節(jié)

ICL0063

商品名稱:

抗寄生蟲化合物庫(詢價/定制)

疾病方向:

寄生蟲感染

病理機制關鍵:

瘧原蟲、利什曼原蟲、錐蟲、蠕蟲等

ICL0058

商品名稱:

抗心血管疾病化合物庫(詢價/定制)

疾病方向:

心血管疾病

病理機制關鍵:

高血壓、動脈粥樣硬化、心衰、心律失常、缺血再灌注

ICL0059

商品名稱:

抗糖尿病化合物庫(詢價/定制)

疾病方向:

糖尿病

病理機制關鍵:

胰島素抵抗、β細胞功能障礙、糖脂代謝紊亂、糖尿病并發(fā)癥

2 已知靶點蛋白結構,暫不確定結合活性分子

建議先通過虛擬篩選完成初步分子對接與理論活性預判,縮小候選范圍;再針對虛擬篩選結果采購實體化合物,開展體外活性驗證,降低實驗成本。

核心流程

·  虛擬篩選

縮小候選范圍,降低實驗成本。

·  實體化合物采購

獲取可驗證的化合物。

·  活性驗證

確認真實生物活性。

應用場景

1)靶點蛋白結構已知。

2)結合位點明確。

3)有化合物數(shù)據庫資源。

4)通過計算機輔助降低實驗篩選成本。

 

3 現(xiàn)有商品化化合物庫無法滿足個性化實驗需求

Solarbio提供了一種靈活、可全程定制的小分子化合物庫服務,用戶可根據研究需求,從特定化合物、數(shù)量、排列方式、形式(固體或溶液)、規(guī)格/濃度五個方面進行個性化配置,最終獲得即拿即用的完整化合物庫,適用于靶向篩選、構效關系研究等多種藥物發(fā)現(xiàn)與化學生物學場景。

定制維度:支持選擇特定化合物、化合物數(shù)量、排列方式、形式(固體/溶液)、規(guī)格或濃度。

交付內容:完成后的化合物庫附帶完整的信息包括濃度、純度及位置信息表。

適用場景:靶向篩選、表型篩選、構效關系研究、新型藥物發(fā)現(xiàn)等。

核心優(yōu)勢:靈活適配不同實驗體系,避免資源浪費,提升篩選效率。

實操指南:化合物高通量篩選標準實驗流程。

選定合適的化合物庫后,即可開展正式篩選工作。以應用廣泛的細胞水平高通量篩選為例。

1 確定篩選模型與檢測方法

高通量篩選包含生化篩選、細胞篩選、體內篩選等多種模型。其中細胞水平篩選優(yōu)勢突出,可檢測化合物在活細胞內的膜通透性、代謝特征,以及對胞內信號通路的整體調控效應,獲得生化實驗難以直接體現(xiàn)的生物學數(shù)據。

注:細胞模型更接近生理狀態(tài),但通量和成本介于生化篩選與體內篩選之間,需根據實驗目的綜合選擇。

2 初篩:大范圍初篩,初步鎖定活性分子

常規(guī)采用單一濃度開展初篩,常用起始濃度為 1–10 μM。若細胞耐受度良好且化合物溶解度允許,可適當提高至 10–30 μM 以降低漏檢率,但需同步評估溶劑和細胞毒性。

對照設置:同步設置 DMSO 溶劑空白對照,確保各孔 DMSO 終濃度一致(通常 ≤0.1%)

評價指標:化合物抑制率 / 激活率

目標:初步富集高活性候選分子(初篩陽性)

注:初篩濃度越低,篩選條件越嚴格,檢出的候選化合物通常特異性更高、真實活性更強,但可能會漏掉部分弱活性或低溶解度分子。

3 復篩:濃度梯度驗證,剔除假陽性

對初篩得到的陽性化合物設置梯度濃度開展復篩。

濃度設計:建議設置 6–7 個梯度濃度,稀釋跨度 2–3 個數(shù)量級。

最高濃度:一般不超過 100 μM(需提前測試細胞耐受性)。

實驗設置:每個濃度組至少設置 3 組重復

實驗目的:擬合量效曲線并計算 IC?? 或 EC??,剔除無濃度依賴性、活性不穩(wěn)定的假陽性化合物

4 正交驗證:多方法交叉佐證

單一檢測體系存在方法學局限性。針對復篩確認的候選分子,需采用原理不同的檢測技術開展正交驗證,排除熒光干擾、非特異性作用及檢測體系依賴的假陽性結果。

目的:確保篩選到的化合物具有可重復、多維度驗證的生物活性,為后續(xù)先導化合物優(yōu)化奠定可靠基礎



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